Stylo minceur : ceux qui arrêtent de prendre du poids 4 fois plus vite que ceux qui suivent un régime Pendant des années, les stylos amaigrissants n'ont pourchassé qu'un seul chiffre : celui qui, en plus de contrôler le diabète, faisait encore baisser la balance. Le sémaglutide a ouvert la voie, le tirzépatide a fait monter les enchères, la retatrutida a poussé la perte de poids à des niveaux qui frisent l'exagération. La logique semblait simple : celui qui perdrait le plus de kilos gagnerait. Survodutida est arrivée en proposant un autre différend. Lors de la réunion annuelle de l'American Diabetes Association (ADA), à la Nouvelle-Orléans, la molécule expérimentale de Boehringer Ingelheim a attiré l'attention non seulement pour sa perte de poids, mais pour un effet difficile à constater : la réduction de la graisse accumulée à l'intérieur du foie. Le directeur de la Société brésilienne d'endocrinologie et de métabologie (SBEM), Clayton Macedo, affirme que ce point culminant fait partie d'un changement survenu lors du congrès. Face à un arsenal de médicaments capables de produire une perte de poids à deux chiffres, la question n’est plus seulement de savoir combien de poids chaque personne perd, mais ce qu’elle fait au-delà. L'atout est caché Les chiffres qui ont retenu l’attention des médecins proviennent d’une étude de phase 3 (dernière étape avant une éventuelle demande d’autorisation) publiée dans la revue Nature Medicine. Parmi 216 adultes souffrant d'obésité et de stéatose hépatique, le survodutide a réduit cette accumulation de près de 60 %. Plus encore : 84 % des patients ont vu leur graisse hépatique baisser d'au moins 30 %, contre 24 % de ceux qui ont pris un placebo, et six sur dix ont terminé l'étude avec un foie dans les limites de la normale. Les marqueurs de l’inflammation et des lésions organiques, tels que l’enzyme ALT, ont également diminué. La graisse dans le foie est généralement traitée comme un détail d’un examen de routine : elle apparaît à l’échographie, le médecin en parle et la vie continue. Macedo tient à briser cette impression. "La graisse dans le foie n'est pas qu'un peu de graisse", dit-il. Ceci, explique-t-il, est un marqueur de la graisse ectopique : celle qui se dépose là où elle ne devrait pas, est métaboliquement active, enflammée et est associée à un risque plus élevé de diabète, de maladie cardiaque et de décès. Dans le foie, lorsqu’elle progresse, elle entraîne une inflammation, une fibrose et, à terme, une cirrhose. La maladie a un nom mis à jour : maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), qui, sous sa forme inflammatoire, devient une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Cela augmente également les risques de développer un cancer. C’est cette graisse silencieuse que le survoductide semble atteindre – mais c’est aussi là que les experts interrogés par g1 appellent à la prudence. Ce n’est pas parce qu’elle a montré ces gains hépatiques que ses concurrents ne les ont pas ; cela signifie que personne n’a examiné ces mesures lors de leur étude. Stylos minceur Freepik A second hormone comes into play Les stylos devenus célèbres agissent sur le GLP-1, le peptide qui régule l'appétit et la satiété. Le survodutide fait cela et encore une chose : il active en même temps le récepteur du glucagon, une hormone qui fonctionne comme un gestionnaire de l'énergie stockée dans le corps et agit directement sur le foie et le métabolisme des graisses. « Le Glucagon est un nouvel acteur dans cette histoire », résume Macedo. C’est ce qui donne sa signature à la molécule : alors que le GLP-1 affecte le comportement alimentaire, le glucagon affecte la combustion des graisses, y compris celles cachées dans les viscères et le foie. Coordinateur du Département d'éducation sur le diabète de la Société brésilienne du diabète (SBD), Fernando Valente estime que les résultats suggèrent un effet qui va au-delà de la seule perte de poids. Selon lui, une partie de l'amélioration observée au niveau du foie est certainement une conséquence de la perte de poids, mais le glucagon semble ajouter sa propre action sur la graisse accumulée dans l'organe. "Le foie possède de nombreux récepteurs pour le glucagon. En plus d'aider à la satiété, cette hormone stimule l'utilisation des graisses hépatiques comme source d'énergie et augmente la dépense énergétique", explique-t-il. La lecture a gagné en force car les chercheurs n’ont pas estimé la graisse indirectement. Dans une autre étude, celle-ci publiée dans le New England Journal of Medicine auprès de 725 adultes obèses et non diabétiques, un sous-groupe a subi une imagerie par résonance magnétique – une méthode qui sépare, compartiment par compartiment, chaque type de graisse dans le corps. "C'est le test le plus précis qui soit : il distingue ce qui est de la graisse dans le foie, ce qui est de la graisse dans les viscères et ce qui est du muscle", explique Macedo. Dans cette lecture, le survodutide a réduit la graisse viscérale – qui s’accumule entre les organes – d’environ 34 %, contre 12 % pour le placebo, a réduit la graisse du foie de 63 % et a préservé la masse maigre : la majeure partie du poids perdu provenait de la graisse et non des muscles. Pour le médecin, c'était un point symbolique. "C'est la première molécule à lever le stigmate de la perte de masse maigre, en démontrant qu'elle est petite", explique-t-il. Dans la même étude, la perte de poids a atteint 16,6% en 76 semaines chez ceux qui ont suivi le traitement jusqu'au bout, en dessous de ce que délivrent des concurrents comme le tirzépatide, mais accompagnée de cette redistribution des graisses et de l'amélioration de la tension artérielle, des triglycérides et de la circonférence abdominale. Promesse avec réserves Même là où les chiffres apparaissent, le test décisif manque : aucune étude n’a comparé les molécules face à face, mesurant les mêmes résultats par la même méthode. Valente rappelle que les comparaisons avec le sémaglutide et le tirzépatide restent indirectes. Les études ont porté sur différentes populations, présentant différents degrés d'obésité, de diabète et d'insuffisance hépatique, en plus d'utiliser différents critères pour évaluer la maladie. "Le sémaglutide, par exemple, a fait l'objet d'une analyse histologique avec biopsie du foie, ce qui n'a pas été le cas dans cette étude. Il n'est donc pas possible de dire qu'une molécule est supérieure à l'autre", déclare-t-il. Les effets secondaires suivent cependant les standards de la classe : nausées chez environ 60 % des participants, vomissements chez plus de 40 %, presque toujours légers à modérés et concentrés au début, lorsque la dose augmente. Macedo rappelle que le protocole de l'étude était rigide et nécessitait d'atteindre la dose maximale, sans la flexibilité d'ajustement du cabinet, ce qui explique en partie la fréquence. Les événements graves ont été légèrement plus fréquents avec le médicament qu’avec le placebo, et aucun décès n’a été enregistré. Les essais ont aussi des limites : durée relativement courte, populations peu diversifiées et, dans le cas du foie, majorité des patients aux premiers stades de la maladie. Les effets sur les frames avancées seront encore testés dans un autre programme. L'obésité au centre du tableau Derrière la contestation, il y a un changement de mentalité que les endocrinologues présents au congrès ont vu se consolider au congrès. Pendant des décennies, l’obésité a été traitée comme un adjuvant : le diabète a été étudié et, en prime, on a constaté que le patient perdait du poids. Aujourd’hui, l’ordre s’est inversé. "Avant, l'obésité était considérée comme une conséquence. Aujourd'hui, elle en est le centre : elle est la cause d'autres maladies", explique Macedo. Les médicaments sont déjà testés pour leurs effets sur le foie, les articulations et l'apnée du sommeil. Ce n’est pas un hasard si un congrès historiquement centré sur le diabète a rassemblé des milliers de personnes discutant avant tout de l’obésité et d’un ensemble de molécules qui combinent différentes hormones pour s’attaquer à plusieurs aspects de la maladie à la fois. Si la première génération de stylos a remporté la bataille de la balance, la suivante semble se battre pour quelque chose de plus ambitieux : prouver que perdre du poids n'est qu'une partie de l'histoire. La nouvelle race se déroule à l’intérieur des organes – et le foie a peut-être été le premier à le montrer.